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仿制药质量与疗效一致性评价的生物豁免原则及各国及国际组织的

生物等效性豁免品种

杨 丹 1，马 超 2，陈欣怡 2，陈泊颖 3，任晓文 2*
1. 河南大学 药学院 2. 天津药物研究院天津释药技术与药代动力学国家重点实验室 3. 天津中医药大学 研究生院

本文综合分析比较了美国食品药品管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）、欧洲药品局（EMA）发布的BE豁免的指导原则及公开豁免的药物品种，对涉及我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的首批品种中，可推荐适用于BE豁免的药物进行介绍与归纳。

1 BCS与基于BCS的BE豁免

1.1 BCS分类

BCS 是国际公认的生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。BCS 分类系统将药品分为 4 类：高溶解性、高渗透性；低溶解性、高渗透性；高溶解性、低渗透性；低溶解性、低渗透性。

1.2 基于BCS的BE豁免

制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证，但是如果体外研究能够充分证明体内性能无差异，那么可以豁免此项研究。对于特定剂型，在符合某一标准时，BCS 可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免BE研究的工具，这就是基于BCS的BE豁免。

2 各国及国际组织的BE豁免标准

BE豁免往往是以BCS为基础制定的，CFDA、FDA、WHO和EMA的BE豁免指导原则其基本理念都源于Amidon等提出的BCS理论。

2.1 CFDA的BE豁免标准

首先，对于 BCS 分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）的吸收，则不必证明该药物在体内生物等效的可能性，因为当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时

间快或非常快，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间，在这种情况下，使用 BE 豁免。CFDA 进一步说明了申请豁免的具体要求：（1）对于 BCS 1 类的药物，在证明具有“高溶解性、高渗透性”的同时，还需证明快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的辅料；（2）对于 BCS 3类的药物，在证明具有“高溶解性”的同时，还需证明快速的溶出以及放大生产和批准后变更的制剂处方完全相同；（3）对于处方相同，但规格不同的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可以免做BE试验；（4）还需考虑到辅料、前药等对生物等效性的影响。然而并不是所有药品均具有被豁免的可能，两种情况的药物不适用申请豁免：（1）治疗范围狭窄的药品，如地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂；（2）口腔吸收制剂，如类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片，如果该制剂从口腔吸收也不适用。

2.2 FDA的BE豁免标准

自2000年8月起，FDA就已发布了多个BE豁免的指导原则，并对具体药物，推出了《特定药物的生物等效性评估指导意见》。 FDA文件中规定，如果药物的物理化学和生物性质以及这些因素对BE的影响已有足够了解时，可以对这些药物的BE试验豁免。 FDA提出BE豁免的判定条件包括：（1）制剂为口服固体速释制剂，不包括口腔内吸收的药物，如含片和舌下片；（2）原料药属于BCS1类；（3）制剂能够快速出，即该制剂在3种不同 pH的溶出介质中（pH1.2、pH4.5 和 pH6.8 标准溶出介质），以桨法（50 r/min）或篮法（100r/min）（体积≤900 mL），在 30 min 内的溶出量≥85%；（4）辅料应使用 FDA 批准的用于口服固体速释制剂的辅料；（5）不属于治疗指数窄的药物。如含有新辅料或原辅料用量超常多时，应论证辅料不影响药物的生物利用度。

FDA对同一药物不同剂量BE豁免也有其适用标准。一般情况下，如果药物的高规格剂量进行了体内 BE 试验，成相似比例的低剂量可申请豁免，其相似包括在活性成分及辅料成分上，都与已通过体内的BE研究的药物成相似比例；在不同pH介质中体外溶出曲线相似。在FDA 特定药物的BE指导建议中，有一些经过长期的临床有效性验证，可以通过与参比制剂比较体外溶出曲线的方法来考察仿制药与参比制剂的一致性，所以不推荐采用体内试验，具体品种包括异烟肼片、泼尼松片、制霉素混悬液等。比较CFDA关于BE豁免的标准来看，二者在豁免指标上有着相通之处，所以将 FDA 发布的 BE 豁免的药物与我国仿制药一致性评价研究的 289 个品种的药物进行对比归纳，对首批品种中适用于豁免 BE 试验和不能豁免 BE 的药物进行整理推荐，见表 1、表 2。

2.3 WHO、EMA 的BE豁免标准

WHO 在2006年引入了BE豁免，WHO在评价一个药品的BE豁免时，通常会以下4个标准为依据：（1）根据药物的治疗指数和临床适应症作出是否给予豁免BE研究的决定；（2）制剂为口服固体速释制剂；（3）原料药可以为 BCS 1、2 和 3 类，但对应的制剂溶出度要求不同：当原料药为 BCS 1类，制剂符合快速溶出的要求；当原料药为 BCS 3类，试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂；原料药在 pH 6.8 溶液中具有较高溶解性但在 pH 1.2或 pH4.5 溶液中溶解性差的制剂（BCS 2 类中的弱酸性化合物）；（4）辅料不应导致试验制剂与对照制剂在吸收方面的差异（如对胃肠道运动或转运过程的影响），也不应因相互作用而影响活性药物的药动学特性。对于同一产品不同规格的BE豁免，WHO与FDA有着相同之处，当不同规格的产品有相似的溶出曲线，并且其中的一个规格的产品已经证明与同规格的对照产品体内生物等效，可以考虑生物豁免。

EMA 于2010年发布了BE研究指南。指南中对BE豁免的要求为：（1）全身性作用的口服固体速释制剂，对于口腔分散片或口腔崩解片，应排除口腔吸收；（2）原料药不同 BCS 类别及制剂的溶出度要求：当原料药为 BCS 1 类，制剂符合快速溶出的要求；当原料药为 BCS 3类，试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂；（3）辅料：对于 BCS 1和 BCS 3 类原料药，应使用常规用量的常用辅料，对于可能影响到生物利用度的辅料应了解其对胃肠蠕动、与药物的相互作用、渗透性、与膜转运体之间的相互作用，在试验制剂和对照制剂中应具定性相同、定量相似；（4）对于速释复方制剂，复方中所有活性药物成分都应属于 BCS 1 或 BCS3 类，并符合相关上述条件。辅料应符合上述条件。本文对 WHO、EMA 发布的 BE 豁免的药物中，涉及到我国一致性评价中的药物进行归纳，对比 WHO 可豁免的品种包括别嘌醇、磷酸氯喹、环磷酰胺、异烟肼、拉米夫定、左氧氟沙星、盐酸异丙嗪、吡嗪酰胺、司他夫定、齐多夫定，对比 EMA 可豁免的品种包括左氧氟沙星。

根据对 FDA、WHO、EMA 豁免 BE 标准的比较情况，可以发现，各国或国际组织发布的指导原则的基本理念一脉相承，总体原则也是一致的。相同点在于，申请豁免的剂型为口服固体常释制剂，而且对于 BCS 1 类和 3 类的药物，均建议只要处方中的其他辅料成分不显著影响口服固体常释制剂中活性药物成分的吸收，就可申请 BE 豁免。但随着其发布时间及各国国情不同，它们豁免的标准存在较大差异。 FDA 偏保守， WHO 偏开放， EMA 居中。WHO 和 EMA 从某些方面拓宽了 FDA 关于生物豁免应用的范围。从我国发布的 BE 豁免指导原则和标准来看，更接近于 FDA 的指南和标准。根据 FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中 BE 豁免的药物，可

以对我国一致性评价的 289 个品种中适用于豁免的药物进行总结和归类，统计结果中，289 个品种中可申请豁免的有 59 个品种，不可申请豁免的有 19个品种。可豁免的品种中，有 57 个品种的部分剂型和规格是根据同一药物的不同剂量而申请豁免的。磷酸伯氨喹片作为 BCS 1 类，可以通过提供相应的BCS 分类和体外溶出相关数据以申请 BE 试验的豁免。而异烟肼片由于可以通过采用体外溶出试验来

考察一致性，从而不推荐体内试验。WHO 中涉及到 289 个品种中可豁免的药物有 10 个，EMA 中有1 个。 FDA 的豁免药物及豁免请求对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义和参考价值。

一致性评价工作有着重要的借鉴意义和参考价值。