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国内外口腔膜剂申报上市进展及其药学评价探讨

任连杰1,2，刘涓1，马骏威1，闫佳辰2，尹莉芳2

1. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心

2. 中国药科大学药学院

[摘要]  口腔膜剂(Oral films)是一种新型的口服制剂，因其体积小、质量轻、工艺简单、顺应性好等特点，近年来受到广泛关注和重视。本文结合近年来国内外口腔膜剂的申报和批准情况，从立题依据、处方工艺、质量控制等多方面对口腔膜剂的相关技术评价提出建议，也为口腔速溶膜剂的研发提供若干参考。

[关键词] 口腔膜剂；产品开发；评价

口服制剂给药方便，生产成本低，往往是大多数医生和患者的首选用药途径，一般来说常见的固体口服制剂主要以片剂和胶囊为主。对口服制剂的服用，一般要求患者的自主意识高，但因其外形、大小、口味等引起的吞咽困难等问题，现已成为导致患者依从性差的主要原因。尤其儿童在服用固体制剂时，吞咽困难可能会产生吐药现象或窒息危险，随着儿童用药在国内关注度的提高，解决儿童不愿吞咽、依从性差等问题也成为制剂开发的重点。此外，一些自主行为不受控制的有精神系统障碍的患者，同样存在传统口服制剂给药困难大、服用风险高的情况。为了解决这些问题，最初开发了口腔崩解片(Oral Disintegrating Tablets，ODTs)，其在口腔内能快速溶化和崩解。但是大部分口腔崩解片存在易碎、抗折性差等缺点，对于包装、储存和运输都具有相对严苛的要求。故在此基础上进行剂型改良，进一步开发了口

腔膜剂。由于具备易于携带、口腔中迅速溶解等优点，口腔膜剂得到了快速发展，国内外已有多种口腔膜剂的上市产品。本文结合国内外口腔膜剂的开发及申报情况，从立题依据、处方工艺、质量控制等多方面对口腔膜剂的相关技术评价提出建议。

1 口腔膜剂的名称及定义

目前国内外对口腔膜剂的称谓尚无明确统一的叫法，国外文献中出现过的名称包括“Orodispersible Films”、“Oral Thin Films”、“Wafers”、“Thin Strips”、“Oral Dissolving F i l m s”、“Flash Release Wafers”、“Quick Dissolve Films”、“Melt-away Films”。在我国，对该类产品的名称也是多种多样，据不完全统计，申请人提交到国家食品药品监督管理总局药品审评中心(Center for drug evaluation，CDE；China Food and  Drug Administration，CFDA)的申请中，涉及的口腔膜剂名称包括：口腔分散膜剂、口腔药膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶膜、口腔膜、口溶膜等，其中口溶膜和口腔速溶膜使用频率较多。

中国药典1985版即开始收载了膜剂各论，1990版新增订了膜剂通则，现行版中国药典将其定义为药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用。美国药典(Unitedstates Pharmacopoeia，USP)中也收载了膜剂(Films)，简单描述其为置于口腔内的薄片，可能含有一层或多层，层中可能含有原料药。膜剂通常是由聚合物构成的薄膜材料，通过快速释放到口腔给药。欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)在口腔黏膜制剂(Oromucosal  Preparations)中收载了口腔黏膜制剂，其中包含了口腔分散膜(Orodispersible films)，对其定义为单层或多层膜状制剂，放入口中可迅速分散该剂型描述是在2012年EP 7.4版才新增订入欧洲药典中。根据中国药典的定义，实际上将膜剂按照给药途径分为两种，即供口服用和供黏膜用。而USP中则对膜剂按照药物释放位置进行了分类，包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的“口腔膜 oral films”、便于通过近端黏膜吸收以避免受过代谢或在胃肠道降解而快速起效的“颊膜Buccal films”或“舌下膜sublingual films”。也有根据膜剂在口腔中的溶解速度将其分为“速溶膜”、“黏膜粘附溶蚀膜”、“黏膜的粘附控释膜”。口腔膜剂发挥作用，既可以是通过将药物释放到口腔局部位置发挥作用，也可能药物随唾液进入胃肠道被吸收。另外还可能制剂通过黏膜吸收进入血管，直接发挥作用。本文所述的口腔膜剂，是化学药品制成的应用于口腔的膜剂的总称。

2 国内外已批准的口腔膜剂品种及申报情况

已经收载在中国药典(Chinese Pharmacopoeia，C h P  2 0 1 5 版二部 ) 中的膜剂包括“哈西奈德涂膜”、“克霉唑口腔药膜”、“克霉唑药膜”；用于阴道的“壬苯醇醚膜”、“复方炔诺酮膜”。现行版EP和USP均尚未有膜剂品种收载。此外，国内外还有多个品种已经获批上市，主要集中在精神、神经系统用药。表1中列出了部分上市获批品种。

3 口腔膜剂的评价

3.1  立题依据

    从国内外已批准上市的口腔膜剂来看，多数集中在精神疾病、严重疼痛、急性发作性疾病上，此外还有部分为戒烟类产品，如NICABATE® Strips  Mint  Oral  Films。对于已批准的这类适应证，口腔膜剂往往在保证患者服药依从性方面体现出特别的优势。然而，并非所有适应证产品都适合开发口腔膜剂。根据《药品注册管理办法》第47条的规定，对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。同样，根据国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)，按照注册分类2.2申报的品种为含有已知活性成分的新剂型，同时必须具有明显的临床优势。对于无法证实临床优势的申请很难获得批准。还有一类品种，虽然不属于针对精神类疾病、严重疼痛、急性发作性疾病具有特殊适用性的情况，但从患者使用角度具有一定优势，例如他达拉非临床用于治疗男性勃起功能障碍，已上市的制剂类型为片剂。有申请人申请他达拉非口腔膜，主要考虑剂型上更易于被患者接受，有利于隐私保护。该类品种最终获批临床，但临床批件中明确说明批件并不表示已完全认可所改剂型。请申请人继续慎重考虑改剂型的合理性与必要性，并结合是否能够通过设计合适的研究(药学方面和临床方面)充分证明所改剂型与已上市的原剂型比较具有明显的临床优势，以决定是否继续本品的研发。同时，进一步明确进行上市申请时，需一并提供完整规范的全部药学研究资料与临床试验资料，以最终确认所申报产品的安全有效性、质量可控性、剂型选择合理性。

3.2  处方工艺评价

应结合拟开发口腔膜剂的临床应用特点，进行完整的处方工艺开发。特别关注

API的基本性质，明确对原料药的要求，如晶型、粒度等。根据申请人定义的目标产品质量概况(Quality Target  Product  Profile，QTPP)和制剂关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA)来进一步评价原辅料的种类和用量选择，结合原辅料相容性试验，确认处方合理性。评价上关注处方开发的考察因素，包括抗拉强度、粘度测定、柔韧性试验等膜条性质，以及含量均匀度、崩解溶出、粘着性等其他物理化学特性。必要时结合药代动力学研究，进一步评价处方。对生产工艺的评价，重点关注生产工艺从实验室规模、中试规模到商业规模的合理衔接，包括关键工艺步骤和参数、过程控制、中间体控制等合理性。在理解常规膜剂生产工艺的基础上，结合品种特点再关注药液配制顺序、搅拌参数、放置时间、涂膜速度、衬层选择、干燥温度、终点控制等。对于相同品种不同规格产品的处方和工艺适用性、注册批量等也要予以特别关注。

3.3  质量评价

   对于口腔膜剂的质量评价，在对其作为药用产品基本质量特性评价的基础上，还要针对口腔膜剂的制剂特点，在特别的物理、化学和生物学特性上进行评价。

3.3.1  外观及理化特性    

①外观：对性状的描述，包括颜色、大小、形状等。②理化特性：包括膜剂特点决定的机械性能指标，如耐折度、断裂强度、抗拉强度等。另外还可能对晶型、水分等进行控制。特别是原料药属于难溶性物质时，晶型稳定性与膜剂质量密切相关，则需关注制剂过程中是否有转晶发生。如果口腔膜剂中使用了抗氧剂，应酌情对添加抗氧剂进行含量控制，并明确

提供限度合理的依据。其他涉及安全性和有效性的质控指标，如有关物质、含量测定等，均应参照相关指导原则进行评价。

3.3.2 生物学特性

常见的生物学特性评价指标包括崩解时限、溶出度、刺激性、粘附特性等。对于崩解时限(溶化时限)和溶出度，除评价其体外方法的代表性和准确性，还需特别关注方法合理性，应该考虑溶出方法和介质的选择与人体生理特点和结构的相似性。必要时应结合临床使用方法，制订能有效模拟临床使用的测定方法，并对限度确定依据进行科学合理的评估。口腔膜剂并非都需要快速崩解溶化，对于使用时需要粘附在口腔黏膜或舌下等部位的，需保持一定时间才能发挥透过黏膜给药、控释给药等作用的制剂，不同的溶化时限可能对生物利用度产生较大的影响。此时应特别关注其在口腔中的停留时间，进一步评价溶出速率。当然这种情况下，其溶化时限和溶出度的评价时间则会更长，如枸橼酸芬太尼双层口腔膜(ONSOLIS®)，需要控制该制剂在口腔内停留约30min，使其达到约70%黏膜吸收，30%吞咽后吸收。

3.4  其他

制剂产品的稳定性，与品种基本特征、处方工艺、包装材料、贮存条件等密切相关，应特别注意评价稳定性相关的关键质量属性变化情况。口腔膜剂的申报，往往是以仿制药和改良型新药的形式进行提交。评价时除关注与原研制剂的质量一致对比研究外，还应关注临床的等效性研究。对于口腔膜剂这种特殊剂型的开发，首先要明确选择该剂型的合理性，然后在确保产品安全有效、质量可控的前提下，该类品种才有获批上市的可能。但随着总局51号文的出台，特别强调按照注册分类2.2申报的品种必须具有明显的临床优势，而对于具体的临床适应证上则不再做绝对要求。

4 审评案例

4.1  某口腔速溶膜

临床拟用于治疗糖尿病。众所周知糖尿病属于慢性疾病，糖尿病患者通常表现为代谢综合征，多数患者合并高血压、高血脂、冠心病等多种疾病，需要同时服用多种药物。因此，仅仅将服用药物中的一种开发为口腔膜剂，对于患者而言，并未解决服药依从性问题。而且，已有该品种的片剂上市销售，口服速溶膜与普通片剂相比，未见安全性、有效性等方面有明显临床优势，也未能解决普通片剂尚未满足的医学需求。因此认为开发口腔膜剂不具有临床优势，该品种也未获得批准。

4.2  某口腔膜剂 

临床拟用于成年患者精神分裂症的急性期和维持期的治疗，以及成年患者双相障碍躁

狂或混合发作(伴或不伴精神病性症状)急性期的单药治疗或辅助治疗。由原舌下片增加剂型申报舌下膜。对于该类品种，临床审评上增加了对高、中、低单次给药和临床常用剂量多次给药的人体药代动力学研究要求，并提醒申请人注意其研究数据需与原研舌下片的药代数据进行对比分析。此外，还特别要求临床试验时，需根据口腔膜剂的剂型特点，采用合适的给药方式，制定特异性的临床观察指标，详细考察和记录给药后本品在口腔内的动态变化特征，同时考察和记录本品在受试者口腔中溶化时间、口感等相关主诉症状等。上述临床意见，同样对药学研究提出了相应的要求，如应根据人体药代动力学研究结果及临床使用情况，及时优化完善处方组成、工艺研究，并注意重新界定溶化时间、口感描述等。因此，尽管获批临床，但是在正式开展临床前及临床试验期间，还有大量诸如晶型、粘附性、溶化性、有关物质、溶出度等药学研究工作需要补充进行。

5 总结

口腔膜剂具有体积小、质量轻、不易破碎、方便随时随地服用等特点，极大地提高了患者，尤其是吞咽困难患者和儿童患者的顺应性。口腔膜剂生产工艺简单，尤其适用于吞咽困难患者的使用，药物在口腔中接触少量唾液即可快速崩解，且无需咀嚼和水送服，无砂砾感，是一种新型快速释放药物的制剂，发展前景十分广阔，已逐渐成为包括中药领域在内的制剂研发新亮点。膜剂在生产节能、环保、耗材、生产效率方面都具有独特的优势。随着各项研究的深入，口腔膜剂会在帕金森、抑郁病、精神分裂症、老年痴呆、镇痛等领域获得更加广泛的发展。并且可望在疫苗、多肽、蛋白药物方面的研究获得新的突破。